КП-06-РУСИЯ/9/11.12.2020 „Ефективност и антитуморни механизми при фотодинамична терапия с фотосенсибилизатори на базата на бактериохлорини с различни молекулни заряди“

Финансиран от ФНИ – МОН – България и РФФИ – Руска Федерация

Партньорски организации:

Институт по Електроника, Българска Академия на Науките

Първи Московски Държавен Медицински Университет „И.М. Сеченов”, Москва, Русия

Научен колектив от българска страна

Екатерина Георгиева Борисова,  доц. д-р, ИЕ – БАН – ръководител на екипа,
Иван Ангелов, доц. д-р, ИЕ – БАН – съ-ръководител на екипа
Александър Гизбрехт, доц. д-р, ИЕ – БАН
Ваня Мантарева, доц. д-р, ИОХЦФ – БАН
Веселин Късовски, доц. д-р, ИМикроБ – БАН
Биляна Николова, доц. д-р, ИБФБМИ – БАН
Иван Илиев, доц. д-р, ИЕМПАМ – БАН
Биляна Георгиева, гл. асист. д-р, ИОМТ – БАН
Боряна Якимова, асистент, докторант на самостоятелна подготовка, ИОХЦФ – БАН
Деян Иванов, задочен докторант, ИЕ – БАН
Лидия Захариева, физик, ИЕ – БАН, студент-магистър „Медицинска физика“, СУ

Научен колектив от руска страна

Евгения Коган, проф. д.м.н., ръководител на департамент по анатомична патология, Първи Московски Държавен Медицински Университет „И.М. Сеченов”, Москва, Русия – – ръководител на екипа
Геннадий Меерович , ст.н. изследовател, д-р, Институт по обща физика „А.М. Прохоров“, Руска академия на науките
Елена Макарова, д-р, Федерално държавно предприятие „Научно-изследователски институт за органически интермедиати и багрила“ – НИИОПИК
Сергей Гончуков , проф. дфмн – Национален Университет за ядрени изследвания „МИФИ“
Саида Каршиева, д-р, ст.н. изследовател, Национален изследователски център по Онкология „ Н.Н. Блохин”
Екатерина Аклюстина, докторант, Национален Университет за ядрени изследвания „МИФИ“

Участниците в проекта са Институт по Електроника на Българската Академия на Науките, България и Първи Московски държавен медицински университет И.М. Сеченов, Москва, Русия. Партньорите подготвиха проектно-предложение по програма КОНКУРС ЗА ПРОЕКТИ ПО ПРОГРАМИ ЗА ДВУСТРАННО СЪТРУДНИЧЕСТВО – БЪЛГАРИЯ – РУСИЯ 2019-2020 г. за сътрудничество с проект за изследвания на ефективността и механизмите на въздействие при фотодинамична терапия с фотосенсибилизатори на базата на бактериохлорини с различни молекулни заряди както при туморни образувания, така и при третиране на патогенни бактерии и вируси. Екипът от българска страна включва специалисти от областта на физиката, химията и биологията, работещи в дълогсрочно сътрудничество в областта на фотодинамичната медицина, с комплексни и допълващи се знания и умения за нуждите на успешното изпълнение на такъв интердисциплинарен проект.
Актуалността на проекта се основава на необходимостта от разширяване на възможностите за използване на фотодинамичната терапия (ФДТ) по отношение на туморни новообразувания, а също така и при третиране на вирусни и бактериални инфекции, както посредством повишаване на ефективността на въздействие върху конкретния обект, така и вследствие на намаляване на страничните ефекти от фотодинамичното третиране. Последното може да бъде постигнато чрез увеличаване на селективността на фотодинамичното действие и намаляване на остатъчната фототоксичност посредством ускоряване на елиминирането на фотосенсибилизаторите (ФС) от здрави тъкани, съседни на третирания обект (напр. тумор) в това число и от кожата и кръвта на пациента. Един от начините за решаване на този проблем е ФДТ, използваща ФС с ефективно възбуждане в спектралния диапазон (710-800 nm) в рамките на „терапевтичния прозорец“ на биологичните тъкани. В съответствие с актуалните изследвания в областта на ФДТ, едни от най-обещаващи сенсибилизатори в този диапазон са производните на синтетичните бактериохлорини, характеризиращи се с повишена скорост на отделяне от организма, висок квантов добив на синглетния кислород а така също и с по-опростени процедури за синтезирането им и по-широка наличност на изходните суровини.
Предложеният проект основно е посветен на физическите изследвания на физикохимичните, фармакокинетичните и фотофизичните свойства на ФС на новосинтезирани електронеутрални и поликатионни производни на синтетични бактериохлорини, способни да осигурят ефективен фотодинамичен ефект при третиране на по-дълбоко разположени тумори. Особено внимание се планира да се отдели на връзката между фотодинамичните свойства на новосинтезираните ФС със величината на заряда на техните молекули. Научната новост на изследването е, че ще се създават и изучават нови ФС на базата на бактериохлорини със свойства, оптимизирани за повишаване на ефективността на ФДТ, в това число и посредством заряда на молекулите. Стратегията при синтезите ще включва както създаване на нови ФС с оптимална химична структура и заряд на молекулите, така и съобразяване с методите на апробирани практики за тяхното отделно и / или съвместно приложение със други терапевтики при процедури за лечение на тумори.

ПЛАНИРАНИ ИЗСЛЕДВАНИЯ

Планира се за първи път да се изследват in-vitro явленията, които се появяват при взаимодействие на третираните клетки със създадените ФС с различни молекулни заряди. Ще бъдат изучени и анализирани механизмите на взаимодействие и разрушаване на клетъчните фрагменти по време на сенсибилизиране и фотодинамическо третиране.
За първи път ще бъдат изследвани in-vitro нивата и кинетиката на натрупване и локализацията на създадените ФС с различни молекулни заряди в таргетните клетки. В същото време се планира да се оцени свързването на новите ФС с имунните клетки, участващи във вродени имунни отговори (макрофаги, моноцити, неутрофили) и със съдови ендотелни клетки. Научното значение на резултатите от тези тип изследвания е, че ще бъдат получени нови знания за въздействието на фотосенсибилизатори, основани на електронеутрални и поликатионни производни на синтетични бактериохлорини в еукариотни клетки, както от туморни така и от здрави тъкани.
Процесите на сенсибилизация и ефективността на фотодинамичната терапия на тумори на опитни животни с помощта на бактериохлоринови ФС с различни заряди ще бъдат изследвани и с цел определяне на фармакокинетиката, биоразпределението и степента на елиминиране на ФС от здрави тъкани.

ОЧАКВАНИ РЕЗУЛТАТИ

В тези изследвания ще бъде изяснявана и ролята на заряда на молекулите на сенсибилизаторите по отношение на антитуморната ефективност и механизмите за унищожаване на туморните тъкани. В резултат на това очакваме да бъдат изяснени нови изисквания по отношение на оптималния състав и структура на изследваните ФС при конкретно прилаганите процедури на ФДТ.
В проекта се предвижда изследването на механизмите и ефективността на фотодинамичното действие върху тумори на лабораторни животни да се осъществява с помощта на оптималните по отношение на ефективност структури на синтезираните ФС, въз основа на резултатите, получените при in-vitro изследванията на клетъчните линии. Това ще позволи да се разработят оптимални подходи за ФДТ на тумори с различен генезис. Резултатите от тази стратегия ще бъдат приложими в бъдещи технологичните разработки по отношение на предклинични и клинични изпитвания на перспективни ФС.
Резултатите, получени в проекта, ще дадат възможност за създаване на базови протоколи за стратегията при фотодинамично лечение в онкологията, а изпълнението му ще допринесе значително за решаването на широк спектър от проблеми при лечението на тумори и изясняване на перспективите за приложения на фотодинамичната инактивация при патогенни микроорганизми и вируси.